抹香鲸的主要天敌是‌虎鲸（逆戟鲸）‌和‌人类‌。、虎鲸群体会采取集体协作的方式攻击抹香鲸，尤其是幼年或雌性个体。虽然成年雄性抹香鲸体型远超虎鲸（雄性抹香鲸平均体长16米/体重40吨，虎鲸体长8-9米/体重6吨），但虎鲸凭借智慧、速度（最高时速48公里）和战术优势（如攻击抹香鲸的舌头或呼吸孔）能造成威胁。

另外，人类也是抹香鲸最大的天敌。18-19世纪工业革命期间，抹香鲸因脑油（用于照明和工业）和龙涎香（香料原料）被大规模捕杀，数量锐减75%。高峰时期每年捕杀量达5000头，即使现代仍面临海洋污染和渔业活动威胁。