非洲蜜獾的天敌主要包括狮子、豹子和斑鬣狗等大型掠食者。这些顶级捕食者凭借体型优势和群体协作能力，能有效压制蜜獾的反抗。例如，狮子常通过伏击方式捕获蜜獾，而斑鬣狗则利用数量优势消耗其体力。此外，非洲岩蟒偶尔也会捕食幼年蜜獾，但成年个体因体型和防御机制极少成为猎物。

人类活动对蜜獾的威胁远超自然天敌。栖息地破坏、非法盗猎和道路交通事故导致其种群数量锐减。在部分地区，农民因蜜獾破坏蜂巢或家禽而进行报复性捕杀。尽管蜜獾以“无畏”著称，但在现代化武器面前，其生理防御机制（如厚实皮肤和毒素抵抗）已无法提供有效保护。